Бактериальные менингиты и менингоэнцефалиты

1.Наиболее частые нейроинфекции 2. Изучение этиологической структуры бактериальных менингитов (менингоэнцефалитов) в Северо-Западном регионе России и определить наиболее значимые возбудители. 3. Установка клинико-анамнестических и лабораторных критер

Наиболее частая форма нейроинфекционных заболеваний – бактериальные гнойные менингиты(ГнМ) и менингоэнцефалиты(ГнМЭ). Спорадическая заболеваемость бактериальными менингитами(БМ) и менингоэнцефалитами(БМЭ) остается относительно высокой, заболевания нередко протекают в тяжелой и осложненной форме

По мнению большинства ученых-исследователей отмечается различная степень актуальности тех или иных возбудителей бактериальных нейроинфекций, причем как в зависимости от рассматриваемой территории, так и от возраста больных. Однако всеми отмечается наибольшая значимость в этиоструктуре 5 возбудителей - менингококков, пневмококков, листерий, гемофильных палочек и стафилококков Большое количество публикаций посвящено вопросам клинической и лабораторной диагностики ГнМ(ГнМЭ), в то же время только в единичных работах рассмотрены отдельные клинико-лабораторные критерии прогноза течения этих заболеваний. Большей частью изучены иммунологические и специальные биохимические показатели, методики определения которых являются дорогостоящими и требуют специального оборудования. В то же время практически отсутствуют публикации, посвященные комплексному клинико-лабораторному анализу проявлений ГнМ(ГнМЭ) и раннему прогнозированию течения этих заболеваний. В единичных публикациях освещены вопросы дифференциальной диагностики БМЭ и абсцессов головного мозга (АГМ) с подострым течением.

В 1995 году впервые на основании комплексного синдромального подхода определены клинико-анамнестические и лабораторные критерии раннего прогнозирования вариантов течения ГнМ(ГнМЭ) МК- и ПК- этиологии, а также созданы математические модели раннего прогноза вариантов течения ГнМ(ГнМЭ) МК- и ПК-этиологии и дифференциальной диагностики ГнМЭ и АГМ ПК-этиологии и впервые показана динамика изменения содержания Р-белков в крови и ликворе больных основными формами бактериальных нейроинфекций и обоснована возможность использования методики определения Р-белков в крови и ликворе больных ГнМ и ГнМЭ для раннего прогноза течения заболеваний и дифференциальной диагностики ГнМЭ и АГМ ПК-этиологии с подострым течением.

Во врачебной практике из числа всех случаев, составляющих 2048 бактериальных нейроинфекционных заболеваний за последние 15 лет, 1934 случая составили бактериальные менингиты и менингоэнцефалиты (БМ и БМЭ), и в 114 был диагносцирован АГМ. Этиология заболевания была установлена в 1081 случае (53% от общего числа). В этиоструктуре выделенных возбудителей преобладали менингококки различных серогрупп (большей частью серогрупп А,В,С)- 814 случаев (75% от числа верифицированных и 40% от общего числа ГнМ(ГнМЭ). В 161 случае ГнМ(ГнМЭ)) был вызван пневмококком (8% от общего числа и 15% от числа верифицированных БМ(БМЭ)). В 967 случаях БМ(БМЭ) этиология заболевания не была установлена, что составило 47% от общего числа больных. За данный период времени в 114 случаях клинически и патоморфологически был выставлен диагноз абсцесса головного мозга, что составило 5,6% от общего числа больных бактериальными нейроинфекциями.

По этим данным можно сказать, что ведущее место в этиоструктуре БМ и БМЭ занимают менингококки и пневмококки.

В течении пяти лет (1989-1994гг) наблюдался 221 больной ГнМ, ГнМЭ и АГМ. В соответствии с поставленными задачами были выделены следующие группы больных:

1 группа - больные ГнМ(ГнМЭ) МК-этиологии с циклическим течением заболевания - 26 человек;

2 группа - больные ГнМ(ГнМЭ) МК-этиологии с ациклическим течением заболевания - 28 человек;

3 группа - больные ГнМ(ГнМЭ) ПК-этиологии с циклическим течением заболевания - 23 человека;

4 группа - больные ГнМ(ГнМЭ) ПК-этиологии с ациклическим течением заболевания - 32 человека (из них 3 летальных случая);

5 группа - больные с АГМ ПК-этиологии с подострым течением заболевания - 12 человек.

Диагноз был подтвержден бактериологически для всех этих групп.

Циклическое течение ГнМ(ГнМЭ) — это такое течение заболевания, при котором сроки разрешения интоксикационных и общемозговых проявлений не превышали 1 недели лечения в стационаре, исчезновение энцефалических и оболочечных симптомов отмечалось к 7-10 дню лечения, лимфоцитарная санация ликвора наступала к 7-10 суткам лечения и окончательная санация ликвора - к 30 суткам лечения; больные выписывались до 40 дня лечения, практически без жалоб.

Ациклическим течение ГнМ(ГнМЭ)—это такое течение заболевания, при котором сроки разрешения интоксикационных и общемозговых проявлений превышали 10 суток лечения, длительное время сохранялись оболочечные и энцефалические симптомы, динамика клинико-лабораторных проявлений характеризовалась волнообразностью, сроки наступления лимфоцитарной санации превышали 2-х недельный срок, окончательная санация ликвора имела место позже 50 суток лечения; больные выписывались позже 55 дня лечения со стойкими жалобами астено-вегетативного и астено-невротического характера.

Средний возраст больных не превышал 45 лет во всех группах.

Соотношение больных в группах 1-4 мужчин и женщин было приблизительно одинаковым, в 5 группе преобладали мужчины (75%). Весь комплекс анамнестических сведений, клинических (в т.ч. неврологических) проявлений, лабораторных (в т.ч. ликворологических) данных оценивался в динамике. Данные были сгруппированы в синдромы и симптомокомплексы: отягощенного преморбидного состояния, интоксикации, общемозгового, оболочечного, энцефалических реакций, энцефалитического и воспалительных изменений спинномозговой жидкости (СМЖ).

Эти исследования впервые определили содержание Р-белков в крови и ликворе больных БМ, БМЭ и АГМ в динамике. Р-белки, открытые в 1987 году А.Я.Кульбергом, представляют собой продукты метаболического распада рецепторного аппарата клеток. Доказана их роль как интегрального показателя гомеостаза. Содержание Р-белков определяли в крови и ликворе больных с помощью микромодификации метода, предложенной В.С.Смирновым в 1990 г., и оценивали в титрационных единицах. Сама методика представляет собой РТПГА эритроцитов человека 0(I) Rh+ в присутствии кроличьей антисыворотки к Р-белкам. Полученные результаты сравнивались: по крови - с показателями нормы, выработанными в НИЛ Иммунологии ВМедА; по ликвору - с содержанием Р-белка в ликворе 45 больных с отсутствием воспалительных изменений в СМЖ. Исследование проводилось методом скрининга, всего было изучено 1398 проб крови и 1577 проб ликвора.

По результатам клинических наблюдений установлено, что имеются анамнестические сведения, являющиеся "факторами риска" и позволяющие предполагать ациклический вариант течения БМ(БМЭ) МК-этиологии заболевания, особенно при их сочетании. К таковым отнесены: повторные закрытые черепно-мозговые травмы с потерей сознания; открытые черепно-мозговые травмы и операции на костях черепа; наличие хронической неспецифической легочной патологии; хронический алкоголизм.

А также к неблагоприятным факторам отнесены сроки госпитализации позже 2-х суток от момента заболевания, а так же сроки госпитализации при предшествующей клинике специфического назофарингита позже 5-х суток от начала заболевания.

Ранними клинико-лабораторными признаками (на 7-10 сутки лечения в стационаре), в том числе неврологических, позволяющих предполагать ациклическое течение БМ(БМЭ) МК-этиологии отнесены: недостаточная динамика изменения степени тяжести состояния в течение первой недели лечения; выраженные нарушения сна к 7 суткам лечения; субфебрильная Т тела при поступлении и длительность лихорадочного периода более 7 дней лечения; постоянный характер головной боли к 7-10 суткам лечения; сохранение симптомов гиперестезии позже 7 суток лечения; выраженная ригидность ЗМ на 7-10 сутки лечения; выраженные признаки поражения черепных пар нервов при поступлении; сохраняющиеся координационные расстройства на 7-10 сутки лечения; наличие Б-КД в ликворе при поступлении; содержание нейтрофилов в клеточном составе СМЖ к концу 1 недели 50 % и более; цитоз ликвора к концу 1 недели лечения более 500 кл в 1 мкл.

Эти задачи являют собой сложное решение раннего прогнозирования вариантов течения БМ(БМЭ) ПК-этиологии.Это представляется возможным уже к началу 2-й недели предполагать ациклическое течение заболевания на основании следующих критериев: сочетание 2-х и более "факторов риска", наличие ХНЗЛ и хронического алкоголизма в анамнезе; при сочетанном течении "менингит + пневмония" развитие БМ(БМЭ) на фоне пневмонии; госпитализация больного позже 3 суток от начала БМ(БМЭ) и позже 4 суток от начала пневмонии при сочетанном их течении; ухудшение состояния больного в течение 1-2 суток лечения в стационаре; выраженные признаки гиперестезии и оболочечного синдрома к началу 2 недели лечения в стационаре; наличие генерализованных судорог в сочетании с клонусами в остром периоде заболевания; афазия при поступлении и cохраняющиеся дольше 7-10 суток дизартрия; сочетание нескольких выраженных и стойких патологических очаговых неврологических симптомов и симптомов центрального пареза в течение 7-10 суток лечения в стационаре; снижения цитоза СМЖ менее чем на 1/4 от начальной величины к концу 1 недели лечения; наличие Б-КД в СМЖ и преобладание нейтрофилов в клеточном составе СМЖ на 6-10 сутки лечения. Клинико-лабораторными критериями дифференциальной диагностики абсцессов головного мозга с подострым (малосимптомным) течением, являются: длительный анамнез заболевания (более 2-х недель) с предшествующими клинике ГнМЭ длительным лихорадочным периодом, ничем не мотивированными тошнотой и рвотой, снижением аппетита. преобладание очаговой неврологической симптоматики, отличающейся стойкостью и динамикой нарастания на фоне разрешающихся проявлений общемозгового и оболочечного синдромов; наличие признаков центрального пареза с динамикой нарастания на фоне проводимого лечения; сохраняющаяся от поступления в динамике выраженная Б-КД в СМЖ; волнообразный и замедленный характер санации СМЖ.

С помощью математических моделей можно объектизировать ранний прогноз течения и дифференциальную диагностику: при статистической обработке полученных данных использование метода пошагового дискриминантного анализа.

Комплекс клинико-лабораторных данных позволил составлить обучающие матрицы, содержащие 51 признак, характеризующий проявления БМ(БМЭ) МК-этиологии и 71 признак, характеризующий проявления БМ(БМЭ) и АГМ ПК-этиологии. При последующей статистической обработке материала с помощью критериев Стъюдента, Фишера и метода вероятностных таблиц были выбраны 18 прогностических признаков, характеризующих проявления БМ(БМЭ) МК-природы и соответственно 30 прогностических признаков, характеризующих проявления БМ(БМЭ) и АГМ ПК-этиологии.

При использовании метода пошагового дискриминантного анализа с учетом оценки анамнестических, клинических и лабораторных признаков были расчитаны уравнения для каждого из 7 рассматриваемых синдромов и симптомокомплексов. Включение или исключение признаков из уравнения происходило на основании расчета F-статистики (M.A.Hill, 1987). Определение точности прогноза по расчитанным дискриминантным уравнениям производилось по методу "Jackknifed Classifications". Уравнение считалось возможным к применению в практике в том случае, если точность прогноза по нему составляла не менее 89%.

Больного можно отнести к одному из 2-х вариантов течения заболевания, которое происходит по правилу сравнения абсолютных величин функции Y, характеризующих проявления каждого из 7 синдромов (симптомокомплексов). Например, при значении Y1(циклическое течение) > Y2(ациклическое течение) предполагалось циклическое течение болезни. В тех случаях, когда из 7 уравнений значения Y характеризовали оба варианта течения заболевания у конкретного больного, наиболее вероятным считался вариант течения с большим числом отнесенных величин Y. Например, если в 4 уравнениях из 7 значения Y2>Y1, то предполагался ациклический вариант течения БМ(БМЭ).

Пример 1: синдром воспалительных изменений ликвора в случае БМ(БМЭ) МК-этиологии описан уравнениями:

Y1= -47,0 + 6,70хХ47 + 2,58хХ48 + 9,78хХ49 + 6,54хХ50

Y2= - 8,76 + 3,65хХ47 + 1,25хХ48 + 2,63хХ49 + 2,40хХ50, где Y1 - функция, описывающая циклическое течение заболевания;

Y2 - функция, описывающая ациклическое течение заболевания;

Х47 - тип и выраженность ВДЛ при поступлении;

Х48 - % нейтрофилов в цитозе к 4-6 суткам лечения в стационаре;

Х49 - факт наступления лимфоцитарной санации ликвора на 4-6 сут. лечения;

Х50 - величина цитоза на 4-6 сутки лечения;

Использование кодировочных цифровых символов (Хn) при математическом расчете указывает на один из 2-х вариантов течения заболевания у конкретного больного исходя из проявлений данного синдрома уже к началу 2 недели стационарного лечения.Уравнения, составленные для прогнозирования течения и дифференциальной диагностики церебральных форм ПК-инфекции, дали возможность не только прогнозировать вариант течения БМ(БМЭ) на ранних сроках заболевания, но и проводить дифференциальный диагноз между БМЭ и АГМ ПК-этиологии.

Пример 2:, синдром воспалительных изменений ликвора больных церебральными формами ПК-инфекции описан уравнениями:

Y3= -9,67 + 0,28хХ64 + 4,69хХ66 + 7,06хХ69 + 0,03хХ68 -

-0,40хХ71

Y4= -39,85 + 6,64хХ64 + 4,55хХ66 + 14,92хХ69 + 6,48хХ68 +

+ 2,12хХ71

Y5= -78,16 + 9,05хХ64 + 8,19хХ66 + 12,31хХ69 + 10,10хХ68 +

+ 13,03хХ71, где

Y3 - функция, описывающая циклическое течение БМ(БМЭ) ПК-природы;

Y4 - функция, описывающая ациклическое течение БМ(БМЭ) ПК-природы;

Y5 - функция, описывающая АГМ ПК-этиологии;

Х64 - цитоз при поступлении больных в стационар;

Х66 - % нейтрофилов в цитозе на 10 сутки лечения;

Х69 - динамика изменения цитоза к 21 суткам лечения;

Х68 - тенденция в снижении величины цитоза СМЖ к концу 1 недели по

сравнению с начальным цитозом;

Х71 - тип и выраженность воспалительной диссоциации ликвора к 10 дню лечения в стационаре;

Использование кодировочных цифровых символов при математическом расчете делает возможным как раннее прогнозирование течения ГнМ(ГнМЭ) ПК-природы у конкретного больного (7-10 день лечения в стационаре), так и проведение дифференциального диагноза между ГнМЭ и АГМ.

Использование математических моделей, созданных при использовании метода пошагового дискриминантного анализа, объективизирует не только раннее прогнозирование течения БМ(БМЭ) МК- и ПК-этиологии, но и проведение в условиях инфекционного стационара дифференциальной диагностики между БМЭ ПК-природы и АГМ ПК-этиологии с его подострым течением.

В процессе выполнения исследования по определению содержания Р-белков в крови и СМЖ больных БМ(БМЭ) МК- и ПК- этиологии в динамике получены следующие закономерности:

1. Высокие начальные титры Р-белка в ликворе больных БМ(БМЭ) МК- и ПК-этиологии (1:9600 и выше) на 1-3 сутки стационарного лечения и последующая динамика постепенного снижения величины показателя характерны для циклического течения заболевания.

2. Низкие начальные титры Р-белка в ликворе больных БМ(БМЭ) МК- и ПК-этиологии (1:800 и ниже) на 1-3 сутки стационарного лечения и последующая динамика постепенного повышения величины показателя указывают на ациклический вариант течения заболевания.

3. Для АГМ ПК-этиологии с подострым малосимптомным течением характерны высокие начальные титры Р-белка крови (1:4800 и выше) с быстрой динамикой снижения величины показателя и низкие начальные титры Р-белка СМЖ (1:400 - 1:800) с быстрой динамикой повышения величины показателя с формированием "перекреста" к концу 1-й и началу 2-й недели лечения - такая динамика изменения содержания Р-белка в крови и СМЖ характеризовала течение только АГМ и, следовательно, метод определения содержания Р-белков может быть назван в числе дифференциально-диагностических в отношении АГМ.

4. Определение содержания Р-белка только в сыворотке крови больных БМ(БМЭ) различной этиологии не имело ни дифференциально-диагностического, ни прогностического значения.

5. В крови и ликворе больных менингитами лептоспирозной этиологии (13 больных с гнойным характером изменений ликвора и 13 больных - с серозным), а так же больных менингитами иерсиниозной этиологии (17 больных псевдотуберкулезом и 11 больных иерсиниозом) в динамике отмечены те же количественные изменения содержания Р-белков, что и у больных БМ(БМЭ) МК- и ПК-этиологии с циклическим течением заболевания и в те же временные интервалы.

6. Определение Р-белка в СМЖ больных БМ(БМЭ) в динамике не имело дифференциально-диагностического значения в отношении этиологии заболевания. Этот факт может быть объяснен универсальностью Р-белков как показателей состояния гомеостаза организма в целом и ЦНС в частности.

В крови и ликворе больных серозными менингитами, наиболее вероятно вирусной природы, но с неустановленной этиологией, Р-белки определялись в низких титрах и их содержание в динамике практически не изменялось.

По этим данным можно сделать выводы о том, что в этиологической структуре гнойных менингитов и менингоэнцефалитов в Северо-Западном регионе России преобладают менингококки (75% от числа верифицированных и 40% от общего числа менингитов) и пневмококки (15% и 8% соответственно); менее значимы листерии (5%), стафилококки и гемофильные палочки (1,6% и 1,4% соответственно). В 47% всех случаев этиология гнойных менингитов (менингоэнцефалитов) остается неустановленной. К неблагоприятным факторам прогноза гнойных менингитов (менингоэнцефалитов) менингококковой этиологии относятся: отягощенный преморбидный фон (ХНЗЛ, алкоголизм, повторные черепно-мозговые травмы и др.); субфебрильная температура тела в острый период; стойкие нарушения сна, гипертермия дольше и гиперестезия позже 7 суток лечения; отсутствие динамики оболочечного синдрома и стойкие расстройства координации к 7-10 суткам лечения; наличие начальной белково-клеточной диссоциации в ликворе; содержание нейтрофилов в клеточном составе ликвора более 50%,а так же величина цитоза ликвора более 500 кл в 1 мкл - к концу 1 недели лечения.К неблагоприятным факторам прогноза гнойных менингитов(менингоэнцефалитов) пневмококковой этиологии относятся: отягощенный преморбидный фон (ХНЗЛ, алкоголизм); развитие менингита(менингоэнцефалита) на фоне пневмонии; наличие судорожного синдрома в остром периоде заболевания; отсутствие динамики разрешения очаговой неврологической симптоматики и паретических расстройств к 7-10 суткам лечения; афазия при поступлении и дизартрия позже 7-10 дня лечения; снижение величины цитоза менее чем на 1/4 от исходной и наличие белково-клеточной диссоциации в ликворе к 10 суткам лечения. К критериям диагностики абсцессов головного мозга с подострым течением относятся: длительный анамнез заболевания (более 2 недель); динамика нарастания очаговой неврологической симптоматики и паретических расстройств на фоне разрешающихся оболочечных симптомов к концу 1-й - началу 2-й недель лечения; отсутствие и (или) волнообразный характер санации ликвора в динамике в сочетании со стойкой белково-клеточной диссоциацией в ликворе. Высокие начальные титры Р-белков в ликворе больных менингитами ( менингоэнцефалитами ) менингококковой и пневмококковой этиологии - 1 : 9600 и выше свидетельствуют о циклическом течении заболевания; при титрах 1 : 800 и ниже следует ожидать ациклическое течение заболевания. Динамика снижения содержания Р-белка в крови и одновременная динамика повышения содержания Р-белка в ликворе с формированием "перекреста" к концу 1-й - началу 2-й недели лечения является характерной для абсцессов головного мозга.