Орфанные лекарственные препараты, особенности разработки и регистрации орфанных лекарственных препаратов

Фармацевтический рынок орфанных препаратов является наукоемким и развивающимся рынком. Его развитие имеет социальное значение, так как данная экономическая система направлена на удовлетворение потребности населения в поддержании здоровья. Во многих государ

В странах Европейского Союза статус орфанного препарата дает производителю исключительное право продажи в течение первых 10 лет. При Европейском медицинском агентстве создан комитет по орфанным препаратам, который следит за исполнением законов оборота орфанных медицинских средств, отслеживает возникающие проблемы и работает над совершенствованием законодательства в этой области. В период с 1983г. по 2010г. в США были зарегистрированы 353 орфанных препарата, а за 10 лет до принятия закона об орфанных препаратах, было выпущено менее 10 таких ЛП. По дaнным ежегодного отчёта Центра по экспертизе и исследованиям лекарственных средств при FDA в США (CenterforDrugEvaluatwnandResearch) в 2014 г. из 41 нового (оригинального) претарата для медицинского применения, 17 были препаратами для лечения ОЗ (41%), в 2015 г. уже 21 из 45 (то есть 47%) одобренных в США оригинальных ЛП были зaрегистрирoваны в статусе орфанных. По прогнозам аналитической компании «EvaluatePharma» за период с 2016 по 2024 гг. ожидается ежегодное увеличение объема продаж орфанных препаратов на 11,1%. В то время как в 2015г. объем продаж орфанных препаратов составил 101,0 млрд. долл., к 2020г. данный показатель должен достигнуть 172,0 млрд. долл. Ожидается, что объем продаж орфанных препаратов на мировом рынке с 2016 до 2022 г. практически удвоится и составит 209 млрд. долл. к 2022 г., а к 2024 году достигнет 262,0 млрд. долл., рисунок 5 [8,9, 21]. По данным аналитической компании «EvaluatePharma» на протяжении четырех лет ТОР-5 по объему продаж орфанных препаратов занимают компании «Novartis», «Roche», «Celgene», «Bristol-MyersSquibb» и «Shire». Рост рынка орфанных препаратов обусловлен двумя основными факторами: увеличением числа ОЗ, чему способствуют новые прогрессивные методы диагностики, и активным поиском новых оригинальных и воспроизведенных препаратов для лечения редких болезней. Расширение перечня ОЗ способствует увеличению научных разработок по созданию новых ЛП [23, 28]. Среди орфанных препаратов, которые находились в стадии разработки, в ТОР-10 наиболее перспективных включены кандидаты в препараты таких фармацевтических компаний, как «VertexPharmaceuticals» (2 продукта), «InterceptPharmaceuticals», «Nоrthwest Вiotherapeutics», «Actelion», «AbbVie» и «AlexionPharmaceuticals» (2 продукта) и др., [10, 8,15]. Ожидается, что в 2020 г. объем продаж комбинации «VX-809 + ивакафтор» компании «VertexPharmaceuticals», предназначенной для лечения муковисцидоза, на мировом рынке составит 4,23 млрд. долл., а чистая приведенная стоимость (Netpresentvalue — NPV) этого проекта составляет более 13,78 млрд. долл. [15, 17, 20]. В 2013 г. из 35 новых препаратов, одобренных управлением по санитарному контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (USFооdandDrugAdministratiоn) (FDA) 16 были отнесены к орфанным, что составило 46% [17, 23, 27]. В 2014 г. FDA выдало разрешение на маркетинговое продвижение 41 инновационному лекарственному средству. По данным информационного агентства «Reuters», за 18 лет, с 1996 года, было утверждено 53 инновационных препарата, что составляет почти 40% утвержденных FDA [2, 6, 26]. Результаты анализа вывода ЛП для больных ОЗ на фармацевтический рынок Европейского союза, так до 2007г. на рынок было выведено 7 ЛП, а начиная с 2007г. на рынок ежегодно выводится по 4 МНН лекарственных препаратов. Рынок орфанных ЛП в России находится на стадии развития и формирования. Важным шагом явилость законодательное признание понятия «орфанные лекарственные препараты», предназначенные для диагностики или патогенетического лечения редких (орфанных) заболеваний [9, 12, 13]. В настоящее время для расширения ассортимента ЛП для терапии ОЗ предусмотрена ускоренная процедура экспертизы ЛП (ст. 26 Закона № 61-ФЗ), что не означает снижение требований к безопасности и эффективности, а предусматривает признание результатов доклинических и клинических исследований, выполненых за пределами РФ, но в соответствии с правилами надлежащей лабораторной и клинической практики [14]. Однако «статус» орфанного ЛП для пациента не дает никаких преимуществ, и не закреплен ни в одной инструкции по медицинскому применению ЛП для терапии ОЗ, «статус» касается только сроков регистрации ЛП [2, 12, 13]. Благодаря принятию ускоренной процедуры регистрации ЛП для терапии больных ОЗ на российском фармацевтическом рынке появились эффективные средства, для терапии редких заболеваний. В 2004 г. орфанные ЛП на отечественном фармацевтическом рынке занимали 0,45% от объема рецептурных препаратов. К моменту запуска программы «Семь нозологий» доля рынка таких средств составила около 5,0%. В 2008 г. доля орфанных препаратов достигла 10,94%, а уже в 2011г. - 12%, при этом стоимость лечения одного пациента с редким заболеванием составляет около 2,12 млн. рублей в год [5, 8, 24]. Отмечено увеличение объема закупаемых ЛП для терапии нозологий из «Перечня», так в 2013г. объем закупок составил 8,75 млрд. рублей [5, 9]. По объему закупок ЛП лидирующие позиции занимает компания «Фармимэкс», поставляющая орфанные ЛП в 39 из 74 регионов, и «Фармстандарт», поставляющая рекомбинантный фактор свертывания Коагил VII (МНН: эптаког альфа) на сумму в 2,6 млрд. рублей [14]. Вклад других дистрибьюторов в поставки этого лекарственного средства незначителен, около 110,0 млн. руб. Такой объем поставок компании «Фармстандарт» препарата Коагила VII связан с тем, что выпускает данный препарат входящая в состав корпорация ЗАО «Генериум». В 2013 г. общая сумма контрактов компании «Фармимэкс» и «Фармстандарт» составила 7,41 млрд. рублей, что составляет 85 % от стоимости всех лотов, участвующих в аукционах. Компания «Р-Фарм» лидирует по поставкам в восьми регионах с объемом поставок около 160 млн руб. [11, 12, 14]. Производителями ЛП для терапии ОЗ являются 11 предприятий, в том числе и российские компании - «Натива», «Верофарм» и «Генериум» [16]. Согласно данным экспертов в 2018 г. отечественный рынок орфанных препаратов достиг 127 млрд. долл. и оставил 16% от рынка рецептурных препаратов. Особый режим разработки и регистрации орфанных лекарственных препаратов на территории РФ   На данный момент адаптированный режим регистрации орфанных препаратов является единственной предусмотренной российским законом мерой поощрения для компаний, осуществляющих орфанные проекты. Однако при детальном его рассмотрении можно заметить, что в частности для отечественных компаний действующий режим регистрации является не упрощённым, а, скорее, наоборот. По общему правилу[1] на территории РФ допускается производство, изготовление, хранение, перевозка, ввоз и вывоз из РФ, реклама, отпуск, реализация, передача, применение, уничтожение лекарственных средств только после их государственной регистрации. Из указанного правила существуют исключения[2]. В отношении орфанных препаратов особенно важным является положение, в соответствии с которым не подлежит регистрации ввозимое в РФ лекарственное средство для оказания помощи конкретному пациенту при наличии специального разрешения. На территории РФ не допускается обращение незарегистрированных лекарственных препаратов. Отношения в сфере регистрации орфанных лекарственных препаратов регулируются ФЗ "Об обращении лекарственных средств"[3]. В своём стандартном виде она является более сложной по сравнению с регистрацией препаратов, не являющимися орфанными, поскольку состоит из двух этапов. Первый этап[4] процедуры проводится в течение 30 дней и заключается в проведении экспертным учреждением (на сегодняшний день это ФГБУ "Научный центр экспертизы средств медицинского применения"[5]) по заданию Минздрава РФ оценки документов[6], представленных заявителем, с целью определить возможность признания лекарственного препарата орфанным. По итогу данной процедуры экспертное учреждение выносит своё заключение и направляет его в Минздрав РФ. Последний, в свою очередь, уведомляет заявителя о результатах экспертизы и в зависимости от её результатов принимает решение о прекращении процедуры государственной регистрации или о переходе к её второму этапу. Порядок проведения экспертизы в рамках первого этапа регистрации регламентируется приказом[7]Минздрава. Некоторые критерии, на которые в рамках этого приказа предписывается обратить внимание при экспертизе орфанности, не соответствуют действующим нормам орфанного законодательства. Например, предписывается проверять наличие заболевания, при котором будет применяться регистрируемый препарат, в перечне заболеваний программы "19 нозологий". При этом данный критерий не содержит ссылки на программу "14 нозологий" или на эпидемиологический критерий[8] редкости заболевания, сформулированный в ФЗ "Об основах охраны здоровья граждан в РФ". Помимо этого, в качестве критерия указывается область применения препарата: для диагностики или лечения жизнеугрожающего или хронического прогрессирующего орфанного заболевания. Между тем, определение орфанного препарата в ФЗ "Об обращении лекарственных средств" указывает патогенетический метод лечения в качестве единственно допустимого и не определяет в качестве признака орфанного заболевания его хроничность и другое9. В целом, на данный момент не существует нормативного документа, в котором бы детально определялась методика оценки представленных заявителем документов при экспертизе орфанности препарата. В рассмотренном приказе Минздрава указываются лишь пункты, на которые следует "обратить внимание" при экспертизе. Регламентация процедуры регистрации орфанного препарата является важной составляющей нормативного регулирования в рассматриваемой сфере, поскольку придаёт указанной процедуре упорядоченность, способствует более эффективному контролю за проведением процедуры и её результатами, в том числе предоставляет заявителю больше возможностей для обжалования результатов экспертизы препарата в случае возможных допущенных нарушений. Таким образом, целесообразно детально описать этапы экспертизы орфанности препарата, а также привести рассмотренный приказ Минздрава в соответствие с нормами ФЗ "Об основах охраны здоровья граждан в РФ" и ФЗ "Об обращении лекарственных средств". Второй этап рассматриваемой процедуры заключается в ускоренной экспертизе лекарственного средства для медицинского применения. Такая процедура не может по длительности превышать 80 дней[9] в отличие от обычной экспертизы, которая не должна превышать 110 дней[10]. Как видно из приведённых норм, льготного режима регистрации орфанных препаратов законодательство РФ по сути не предусматривает. Наличие сокращённой процедуры регистрации лишь компенсирует длительность дополнительной процедуры; сроки регистрации орфанного и не орфанного лекарственных препаратов не отличаются друг от друга. При этом сумма государственных пошлин за регистрацию орфанных лекарственных препаратов превосходит сумму государственной пошлины за регистрацию препарата, не являющегося орфанным, поскольку в отношении таких препаратов проводится дополнительная экспертиза, при которой оценивается возможность признания препарата орфанным.Единственное положение[12] в существующем регистрационном режиме орфанных препаратов, которое можно обозначить в качестве льготного, это возможность представления заявителем результатов доклинических и клинических исследований, выполненных за пределами РФ. Однако указанное положение способствует лишь созданию более благоприятных условий для импорта орфанных препаратов и не является стимулирующей мерой для разработки отечественных препаратов. Итак, в настоящее время в России действует адаптированный режим регистрации орфанных лекарственных препаратов. Анализ указанного режима не позволяет назвать его льготным, в какой-то части такой режим является более жёстким в сравнении с установленным в отношении лекарственных препаратов, не являющихся орфанными. Особый режим  разработки и регистрации орфанных лекарственных препаратов на территории  ЕС   При рассмотрении регистрационных режимов, действующих в ЕС и США.Орган, который занимается регистрацией орфанных лекарственных препаратов в ЕС – Европейское агентство лекарственных средств (EuropeanMedicinesAgency, далее – Агентство). В составе этой организации учреждён Комитет по орфанным лекарственным препаратам, к функциям которого относится проведение экспертизы документов, поданных для признания препарата орфанным, а также содействие высшему органу исполнительной власти ЕС, Европейской комиссии, при разработке политики в отношении орфанных препаратов[13]. В регистрационной модели ЕС признание препарата орфанным не входит в состав процедуры его допуска к рынку (marketingauthorization) и считается отдельной процедурой. Две указанные процедуры образуют два этапа процесса регистрации орфанного лекарственного препарата в ЕС. В отношении препаратов, признанных орфанными действуют специальные нормы о регистрационных пошлинах при прохождении процедуры marketingauthorization в дальнейшем. В ЕС предусматривается механизм[14] полного или частичного покрытия регистрационных пошлин. В соответствии с ним, Агентство отказывается от взимания указанных пошлин при регистрации препаратов, признанных орфанными. В качестве возмещения оно ежегодно получает выплату из бюджета ЕС, которая должна быть использована исключительно для компенсации не полученных регистрационных пошлин. Если выплата из бюджета ЕС произведена в меньшем объёме по сравнению с суммой пошлин, подлежащих уплате, Агентство взимает эти пошлины с заявителей частично. Если сумма выплаты превосходит сумму пошлин, то остаток средств переносится на следующий год. В данный момент минимальный размер регистрационной пошлины составляет €291 800[15]. Законодательство[16]ЕС не предусматривает каких-либо положений по поводу сокращённых сроков процедуры marketingauthorization в отношении орфанных препаратов. Важным в данном случае положением[17] является законодательное разделение процедур признания препарата орфанным и его допуска к рынку. Такое разделение означает возможность заявителя инициировать процедуру признания препарата орфанным на любой стадии разработки такого препарата, до его допуску к рынку. Таким образом, даже при необходимости проведения в отношении лекарственного препарата дополнительной экспертизы, заявитель получает возможность пройти всю процедуру регистрации за тот же срок, в течение которого регистрируется лекарственный препарат, не являющийся орфанным. Кроме того, орфанные препараты в ЕС входят в перечень медицинских продуктов, в отношении которых действует централизованная процедура допуска к рынку[18]. Это означает, что для такого доступа в каждой из стран ЕС и его экономической зоны требуется провести одну процедуру вместо нескольких, по отдельности для каждой из стран. Важным льготным положением[19] в регистрационной модели ЕС является возможность получения бесплатной научной консультации Агентства по поводу программы испытаний и исследований орфанного препарата, по результатам которых во время проведения процедуры допуска к рынку можно будет установить качество, эффективность и безопасность регистрируемого препарата. В данный момент цена научного консультирования установлена в районе от €43 700 до €87 600[20]. Весь процесс регистрации орфанных лекарственных препаратов детально регламентирован тремя стандартным операционными процедурами[21] (СОП). Соответственно, закрепляется право спонсора оспорить корректность проведённой экспертизы и решение регуляторного органа[22]. Итак, система регистрации орфанных препаратов в ЕС как с организационной, так и с нормативной точек зрения, представляет собой механизм, адаптированный к особенностям отрасли, в которой он функционирует. Как отмечалось ранее, льготные условия для производителей орфанных препаратов необходимы ввиду особенностей рынка. Уменьшение или отсутствие регистрационных пошлин, бесплатное научное консультирование в сочетании с детальной регламентацией процедуры регистрации уменьшают административные барьеры для входа на рынок, что является одной из мер стимулирования производителей, важных в контексте регулирования отношений в рассматриваемой отрасли. Особый режим  разработки и регистрации орфанных лекарственных препаратов на территории США   В США орган, регистрирующий лекарственные препараты, включая орфанные – Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA). Внутри указанного органа действует отдел по разработке орфанных продуктов (OfficeofOrphanProductsDevelopment, OOPD), основная функция которого заключается в проведении экспертизы орфанности лекарственного препарата. Помимо проведения экспертиз этот орган также проводит научно-исследовательскую работу, взаимодействуя с различными общественными и правительственными организациями. Положение процедуры признания препарата орфанным идентично в США и ЕС: указанная процедура не включается в состав процедуры допуска к рынку такого препарата и может быть инициирована как до, так и после этой процедуры. При подаче заявления в США спонсор может запросить письменные рекомендации по поводу того, какие доклинические и клинические исследования препарата необходимо провести для его успешной регистрации[23]. В отношении процедуры регистрации препарата, признанного орфанным, действует положение[24] о приоритетном рассмотрении регистрационного заявления (priorityreview), предписывающее провести регистрацию препарата в срок не более 6 месяцев с момента подачи заявления. При этом максимальный срок[25] регистрации препаратов, не являющихся орфанными, составляет 10 месяцев. Кроме того, по общему правилу при условии признания препарата орфанным спонсор освобождается от уплаты регистрационных пошлин. В данный момент объём регистрационной пошлины[26] в США составляет $ 1 471 483. Помимо вышеуказанного в регистрационном режиме США существуют отдельные специфические меры стимулирования спонсоров орфанных препаратов. К примеру, на сегодняшний день одна из таких мер касается регистрации препаратов против редких педиатрических заболеваний[27]. Если спонсор признаёт орфанным препарат, применяемый в случае редкого жизнеугрожающего заболевания, которое в основном затрагивает лиц до 18 лет, то он получает право требовать приоритетного рассмотрения регистрационного заявления в отношении одного любого другого препарата, который будет регистрироваться этим спонсором в дальнейшем. Так же, как и в ЕС, процесс признания препарата орфанным регламентируется СОП[28]. Общая направленность норм регистрационного режима, установленного в США, совпадает с направленностью этого режима в ЕС. Она выражается в максимальном облегчении процесса регистрации орфанных препаратов для спонсоров: уменьшение или отказ от регистрационных пошлин, консультирование по вопросам необходимых к проведению исследований препарата и пр. Между двумя комплексами норм существуют и отличия: в США установлен несколько более благоприятный режим в части регистрационных пошлин, поскольку предполагается их отмена, а не возможное снижение в зависимости от выплаты регуляторному органу. Тем не менее, в целом оба регистрационных режима устанавливают условия, значительно снижающие финансовые и прочие затраты спонсоров на регистрацию препаратов, при этом не снижая стандартов оценки качества, безопасности и эффективности регистрируемых препаратов. Различия в нормативно-правовом регулировании при  разработке и регистрации орфанных препаратов на примере законодательства  РФ, ЕС, и США.   Как отмечалось ранее, режим регистрации орфанных препаратов в России нельзя назвать льготным. Между тем, льготы при регистрации являются одной из важных составляющих системы стимулирующих мер для фармацевтических компаний. Таким образом, для улучшения сложившейся в России ситуации, касающейся орфанных препаратов в систему регистрации целесообразно ввести определённый перечень норм. Во-первых, следует уменьшить государственные пошлины при регистрации препаратов, признанных орфанными или отказаться от их взимания. Во-вторых, возможно учреждение в рамках ФГБУ "Научный центр экспертизы средств медицинского применения" подразделения, специализирующегося на проведении экспертизы орфанности препаратов по модели ЕС и США. Эта мера обусловит привлечение к выполнению указанной функции квалифицированных в области орфанных заболеваний специалистов, что помимо прочего сделает возможным консультирование спонсоров по вопросам необходимых к проведению исследований для подтверждения качества, эффективности и безопасности препаратов при государственной регистрации. Соответственно, если указанное подразделение будет создано, следует ввести норму, в соответствии с которой спонсор сможет бесплатно получить указанную консультацию. В-третьих, следует внести изменения в приказ[29] Минздрава о правилах экспертизы орфанности лекарственных препаратов с целью приведения его в соответствие с действующим орфанным законодательством, а также детально описать все этапы процедуры экспертизы орфанности, проводимые экспертным учреждением. Кроме того, представляется целесообразным отделить процедуру признания препарата орфанным от остальных процедур, осуществляемых при государственной регистрации такого препарата, предусмотрев возможность спонсора признать препарат орфанным на стадии клинических исследований. Такое положение будет способствовать реализации стимулирующих мер, предусматривающих прямое финансирование исследований орфанных препаратов со стороны государства, по сути, невозможное при текущем режиме регистрации. Помимо этого, рассматриваемое положение позволит уменьшить время до допуска препарата к рынку, поскольку экспертиза орфанности будет проводиться во время клинических исследований. Различные меры стимулированиямеждународных   фармацевтических компаний   Одной из наиболее эффективных стимулирующих мер для компаний, финансирующих орфанные проекты, многие специалисты[30]считают наделение таких компаний исключительным правом маркетинга орфанного препарата на определённый срок с момента допуска такого препарата к рынку. В течение такого срока не может быть допущен к рынку препарат, воспроизведённый по отношению к регистрируемому. Такое явление в законодательстве и в литературе обозначается как период рыночной эксклюзивности (marketexclusivity). Это дополнительный инструмент защиты лекарственного препарата как объекта интеллектуальной собственности. Помимо указанного инструмента существуют такие инструменты как период эксклюзивности данных (dataexclusivity) и патентование. Норма об эксклюзивности данных предполагает, что в течение определённого срока с момента регистрации препарата информация о клинических и доклинических исследованиях, которая предоставляется спонсором в регуляторный орган при регистрации, не может быть использована при регистрации воспроизведённых препаратов по отношению к зарегистрированному. Как правило, период эксклюзивности данных предшествует периоду рыночной эксклюзивности. Смысл этого механизма заключается в одновременной защите интересов разработчика оригинального препарата и предоставлении большего количества времени для производителей воспроизведённых препаратов на подготовку таких препаратов к допуску на рынок. Лекарственное средство как объект интеллектуальной собственности может быть защищен патентом. В данной ситуации важно, что патентная охрана может быть предоставлена молекуле действующего вещества препарата как изобретению. Общий срок действия исключительных прав на изобретение составляет в России[31]и многих других странах 20 лет. Российское законодательство[32] предусматривает возможность продления указанного срока на 5 лет если после выдачи патента и до регистрации запатентованного лекарственного средства прошло 10 лет и более. Эта норма имеет особенное значение для правового режима лекарственных препаратов, поскольку до допуска препарата к рынку необходимо в том числе провести клинические исследования, результаты которых должны подтвердить его эффективность и безопасность. Указанные исследования могут занимать достаточно длительное время (по данным различных исследований[33] от 10-15 лет и более) в зависимости от различных обстоятельств, включая сложность заболевания, избранный метод воздействия на него, возрастного состава пациентов и многих других факторов. Орфанные заболевания, как отмечалось ранее в работе, часто характеризуются наукоёмкостью разработок, сложностью и тяжестью вызываемых состояний, большой долей детей среди пациентов. В связи с этим часто имеет место ситуация, когда вместе с клиническими исследованиями препарата подходит к завершению и срок его патентной охраны[34].В качестве аргумента подтверждающего отсутствие такой целесообразности приводится возможность фармацевтических компаний устанавливать неоправданно высокие цены на свою продукцию и поддерживать её в течение всего периода эксклюзивности, что естественным образом ухудшает положение пациентов[35]. Данный тезис подтверждается в том числе значительным увеличением количества регистрируемых орфанных препаратов после принятия Закона об орфанных  ЛП в США и схожих актов в других странах. В России сегодня предусматриваются определённые особенности режима эксклюзивности в отношении орфанных препаратов. В отношении всех препаратов действует норма об эксклюзивности данных о доклинических и клинических исследованиях в течение 6 лет[36]. Это положение запрещает использование указанных данных в коммерческих целях, не позволяя допускать к обращению на рынке биоаналоговые и воспроизведённые препараты до истечения указанного срока, но не запрещает проведение исследований в отношении оригинальных препаратов. Одновременно с ним действуют нормы[37] о возможности регистрировать биоаналоговые и воспроизведённые лекарственные препараты по истечении соответственно трёх и четырёх лет с момента регистрации референтного препарата. В отношении держателей регистрационного удостоверения на орфанный препарат устанавливается обязанность[38] предоставлять заявителям образцы таких препаратов для проведения клинических исследований воспроизведённых препаратов. Указанная норма предоставляет определённые возможности производителям воспроизведённых препаратов подготовиться к выводу этих препаратов на рынок. Европейское законодательство[39] устанавливает период рыночной эксклюзивности на срок 10 лет для орфанных препаратов. Указанный срок может быть продлён на 2 года если во время отдельной экспертизы было установлено, что препарат предназначен для использования в педиатрии и надлежащим образом адаптирован для такого использования[40]. При этом в отношении препаратов, не относящихся к орфанным, установлен[41] режим 8+2 (+1), где период эксклюзивности данных длится восемь лет, а после него наступает период рыночной эксклюзивности, длящийся два года. При этом возможно продление рыночной эксклюзивности на один год при условии регистрации нового показания к применению препарата в течение периода эксклюзивности данных если использование препарата по новому показанию приносит существенную клиническую пользу. Возможность такого продления предусмотрена и для орфанных препаратов. Законодательство ЕС предусматривает гораздо более длительные сроки эксклюзивности в сравнении с российским и содержит дифференциацию норм эксклюзивности в отношении не орфанных и орфанных препаратов. Для последних установлен режим, который в том числе предоставляет потенциальным производителям воспроизведённых препаратов наибольшее количество возможностей для подготовки таких препаратов к маркетингу, что является важной адаптацией указанного режима, учитывающей особенность регулируемых отношений. В США в отношении орфанных лекарственных препаратов действует 7-летний период рыночной эксклюзивности с момента их регистрации[42]. В отношении препаратов, не являющихся орфанными, за некоторыми исключениями, действует 5-летний период рыночной эксклюзивности, внутри которого выделяется 4-летний период эксклюзивности данных[43]. При этом, независимо от типа препарата, законодательство предусматривает нормы о возможности продления сроков рыночной эксклюзивности на 6 месяцев в случае признания назначения препарата для использования в педиатрии[44], а также на 3 года в случае изменения или регистрации нового показания для применения препарата[45]. Рыночная эксклюзивность также может быть продлена на 5 лет в случае регистрации спонсором квалифицированного антиинфекционного продукта[46]. Как в США[47], так и в ЕС[48] существуют исключения из правил о рыночной эксклюзивности орфанных препаратов. Так, если во время действия этих периодов другой спонсор подаёт заявление о регистрации идентичного препарата по схожему показанию к применению, такой препарат может быть зарегистрирован в трёх случаях: 1. при согласии спонсора зарегистрированного препарата; 2. если спонсор зарегистрированного препарата не способен обеспечить соответствие его продукции критериям качества, безопасности и эффективности; 3. вновь регистрируемый препарат обладает клиническим превосходством (clinicalsuperiority) в отношении зарегистрированного препарата. В ЕС также регуляторный орган может принять решение об окончании рыночной эксклюзивности в отношении определённого препарата на следующий после такого решения год[49]. Такое решение может приниматься на пятый год после допуска препарата к рынку. Основание для такого решения – несоответствие препарата критериям для признания его орфанным. В том числе это относится к случаям, когда маркетинг препарата приносит прибыль, значительно превышающую затраты, произведённые на его разработку и др. Указанные исключения имеют большое значение в вопросе о благополучии пациентов. Так, при возникновении ситуации, в которой компания оказывается неспособна обеспечить соответствие препарата необходимым критериям и при этом будет сохранять за собой статус фактического монополиста, пациенты окажутся в тяжёлом положении из-за ухудшения качества доступной терапии. Также при существенной прибыльности маркетинга орфанного препарата теряется смысл и обоснованность введённых в его отношении особых норм об эксклюзивности. В таких ситуациях преждевременный допуск на рынок воспроизведённых лекарств или сокращение сроков эксклюзивности представляются справедливой и необходимой мерой. Из приведённых положений во многом исходит важность антимонопольного регулирования на рынке орфанных препаратов. Так, высокая цена на такие препараты может быть обусловлена не только малым количеством пациентов и большими затратами на их разработку и исследования, но и возможными противоправными действиями фармацевтических компаний. Часто рынок какого-либо орфанного препарата характеризуется единичным продавцом или небольшим их количеством. Такой ситуации во многом способствуют нормы о рыночной эксклюзивности, фактически устанавливающие монополию одной компании на рынке препарата. Учитывая указанную ситуацию, особенную важность приобретают нормы о злоупотреблении доминирующим положением фармацевтическими компаниями. ФЗ "О защите конкуренции" устанавливает[50] запрет на злоупотребление доминирующим положением, в том числе посредством поддержания монопольно высокой цены товара. За нарушение этого запрета предусматривается[51]административная ответственность. Помимо адаптированных периодов эксклюзивности законодательные нормы ЕС и США содержат и иные меры поддержки для фармацевтических компаний, осуществляющих орфанные проекты. Одной из таких мер являются налоговые льготы для таких компаний. Законодательство США предусматривает предоставление налогового кредита компаниям в размере 25% от стоимости клинических исследований[52]. Указанная мера является значительным финансовым стимулом: по некоторым оценкам[53] средняя сумма предоставляемого на одну компанию кредита в соответствии с этой нормой составляет $ 25 млн. Общеевропейское законодательство не предусматривает каких-либо налоговых льгот для компаний, финансирующих орфанные проекты. Такие льготы могут устанавливаться на уровне стран-членов ЕС. Например, в Бельгии установлена норма о снижении уплачиваемого налога на доход от интеллектуальной собственности[54]. В число объектов, в отношении которых установлена такая норма, входит в том числе удостоверение орфанности препарата (orphandesignation) лекарственного препарата. Однако их принятие означает уменьшение доходов государства, что в том числе является причиной возможных ограничений таких мер. Например, в США до 2018 года фармацевтические компании, проводящие клинические исследования орфанных препаратов, могли воспользоваться налоговым кредитом в размере 50% от стоимости таких исследований[55]. После 2018 года размер указанного кредита был снижен до 25%. В российское законодательство, частично по аналогии с законодательством США, возможно введение нормы, в соответствии с которой фармацевтической компании, осуществляющей клинические исследования орфанного препарата, предоставлялся бы налоговый вычет или отсрочка/рассрочка по уплате налога в размере определённого процента от общей стоимости исследований. Кроме вышеуказанного в зарубежных правопорядках предусматриваются меры предоставления прямой финансовой поддержки компаниям, осуществляющим клинические исследования орфанных препаратов. Так, законодательство США предусматривает возможность регуляторного органа выдавать гранты фармацевтическим компаниям и вступать с ними в договорные отношения с целью покрытия расходов таких компаний на исследования орфанных лекарственных средств[56]..   Программа[57] финансирования в рамках указанной нормы существует с 1983 года. В качестве основных критериев выбора проекта для финансирования заявляются инновационность препарата и оптимальное соотношение рисков и потенциального положительного эффекта. Примерная ежегодная сумма, предоставляемая компаниям в рамках данной программы, составляет $ 15.5 млн. В ЕС финансовая поддержка клинических исследований орфанных лекарственных средств производится посредством рамочных программ (FrameworkprogrammesforResearchandTechnologicalDevelopment). С 2007 года по настоящее время в рамках указанных программ было выделено около € 1.4 млрд. на финансирование многоцентровых клинических исследований в рассматриваемой сфере[58]. В январе 2019 года была учреждена Европейская совместная программа по редким заболеваниям (European Joint Programme on Rare Diseases)[59] с целью координации усилий специалистов в области проведения научных исследований, расширения финансирования клинических исследований орфанных лекарственных средств и др. В программе принимают участие более 130 организаций из разных стран, включая благотворительные, научные, пациентские организации. Общий бюджет указанной программы составляет € 1 млрд. В России потенциально возможно создание государственного фонда, за счёт средств которого предоставлялась бы финансовая помощь компаниям, осуществляющим клинические исследования орфанных лекарственных средств для наиболее тяжёлых и распространённых среди российских граждан редких заболеваний (например "14 нозологий" и "19 нозологий").     Заключение Выявлено, что во многих государствах орфанные (редкие) заболеваниями признаны самостоятельным классом болезней, установлен критерий распространённости этих заболеваний, сформирована законодательная база. Для стимулирования разработки и производства ЛП принята ускоренная процедура регистрации, предоставляются налоговые льготы и исключительное право на реализацию ЛП. Это способствует стимулированию разработок и расширению перечня орфанных ЛП. Так, в РФ ОЗ получили государственное признание в 2011г.,принятием ФЗ № 323 «Об охране здоровья граждан». В настоящее время сформировaны основы законодательной базы по организациидиагностических мероприятий, оказании медицинской помощи и ЛО, проведении персонифицировaнного учета лиц с ОЗ посредством ведения двух Федерaльных регистров, которые являются информационными системaми и включaют в себя региональные сегменты. Существующая система ЛО больныхс ОЗ включаетцентрaлизованное обеспечение ЛП лиц 9 нозологий редких болезней (гемофилия, муковисцидоз, гипофизарный нанизм и болезнь ГУС, юношеским артритом, мукополисахаридозом I, II и VI типов) по программе «Высокозатратных нозологий» и обеспечение ЛП и СПЛП пациентов по «Перечню» за счет средств бюджетов субъектов РФ. В период с 2013г. по 2019г. отмечается увеличение численности больных ОЗ на 83,3%, при этом сегмент пациентов до 18 лет увеличился вдвое, отмечается высокий уровень инвалидизации, до 50,2%. Совокупные расходы на ЛО граждан, страдающих редкими (орфанными) заболеваниями из «Перечня», в период с 2012 г. по 2016 г. в целом по РФ выросли с 2,13 млрд. руб. до 15,5 млрд. руб. (в 7 раз). Доля затрат региональных бюджетов на ЛО больных ОЗ из «Перечня» в общих регион. затратах выросла с 5,9% в 2012 г. до 25% в 2016 году, достигая при этом в некоторых регионах до 50%.